2019年全球十大热门生物技术盘点

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概述

尖端技术发展迅速，取得突破性进展。第二种药物已被批准用于基因治疗和基于腺相关病毒(aav)的sirna药物，这标志着该技术的成熟应用。2019年，crispr、ipsc等技术取得重大突破，向临床应用迈出重要一步。

新兴技术出现并专注于治疗新疾病。囊性纤维化药物的销售象征着人类已经战胜了一种绝症。亨廷顿氏病的新治疗技术和脑死亡的恢复为目前医学上仍然束手无策的疾病的治疗带来了新的曙光。

crispr基因编辑

Crispr是一项极具潜力的热门技术，可作为一种治疗方法，也可用于细胞治疗和药物筛选。2019年，crispr领域取得了多项突破。

基于crispr的单碱基编辑器(abe)由davidliu教授于2016年开发，是该领域的一项革命性技术，它可以在不依赖于dna双链断裂的情况下定向修饰单碱基，并降低潜在风险。然而，在2019年3月，许多论文报道单碱基编辑会由于偏离目标而导致大量基因突变。

2019年10月，大卫·刘的团队宣布了一项原始编辑技术。通过一系列abe蛋白突变体，该技术的非目标效应被最小化。这项技术突破使crispr在临床应用方面向前迈出了一大步，极大地扩展了基因组编辑的范围和能力，并在原则上纠正了约89%的已知致病人类遗传变异。

2019年11月，美国首次crispr疗法临床试验公布了阳性数据。Crisprtherapeutics和vertexpharmaceuticals的crispr/cas9基因编辑疗法ctx001在1/2期临床试验中获得了阳性中期数据。1例输血依赖性β地中海贫血(tdt)患者和1例重度镰状细胞贫血(scd)患者在接受治疗后达到了停止输血的效果。Ctx001通过crispr技术提高从患者获得的造血干细胞表达胎儿血红蛋白(hbf)的能力，然后将重组的造血干细胞注射到患者体内以弥补患者成人血红蛋白的功能缺陷，从而减轻患者的症状。

北京大学的邓宏奎教授致力于用crispr技术消除艾滋病病毒。研究小组为一名感染了艾滋病毒的急性淋巴细胞白血病患者选择了一名hla匹配的干细胞移植供体，然后用crispr/cas9技术编辑供体干细胞的基因组，剔除ccr5，然后将它们转移到感染了艾滋病毒的受体体内。相关结果发表在2019年6月的《新英格兰医学杂志》上。

以aav病毒为载体的基因治疗

2019年5月，用于脊髓性肌萎缩症(smaa)的基因疗法zolgensma上市。这是美国食品和药物管理局批准的第二个病毒载体基因疗法。2017年，第一个病毒载体基因疗法Luxturna获得批准，这意味着该疗法具有实用价值，而第二个类似疗法的批准意味着该疗法正在走向成熟。Zolgensma也是第一个系统递送腺相关病毒(aav)载体基因治疗，标志着基于aav载体的基因治疗技术在安全性、耐受性和特异性方面的新突破。Biomarin的基于aav的血友病基因疗法已被引入欧洲药品管理局(ema)，预计将于明年推出，使血友病患者受益。到那时，这种疗法将实现从针对小疾病到大适应症的突破。

sirna(小干扰rna)

2019年11月，继去年首个A sirna药物onpattro(patisiran)上市后，alnylam的sirna药物givlaari(givosiran)被批准用于治疗成人急性肝卟啉病(ahp)。此前，givlaari被欧洲药品管理局和美国食品和药物管理局认定为孤儿药，符合欧洲药品管理局快速批准程序和美国食品和药物管理局突破性治疗的要求。Givlaari是世界上第一种被批准用于治疗ahp的药物。

在治疗hattr淀粉样变性病方面，第一种sirna药物Onpattro优于反义核苷酸药物tegsedi。Givlaari是第二个被批准的sirna药物，也是第一次使用基于galnac修饰的sirna治疗制造技术，这表明sirna治疗已经成为继反义核苷酸之后核酸药物领域的另一项成熟技术。alnylam的另一种sirna药物inci slin已经公布了治疗家族性高胆固醇血症(hefh)的临床iii期阳性数据，预计将于明年上市。

ipsc(诱导多能干细胞)

自从山中伸弥发明ipsc技术并获得诺贝尔奖以来，ipsc一直是细胞治疗领域的一个热点。该技术突破了细胞来源的限制，具有巨大的潜力。日本仍处于ipsc的前沿，并已将ipsc应用于黄斑变性、脊髓损伤、帕金森病、角膜疾病等适应症的临床治疗。2019年9月，日本研究小组制造了ipsc角膜，并将其移植给视力丧失的女性。另一种ipsc细胞被批准作为脊髓损伤的治疗方法。

2019年12月，美国国家眼科研究所(nei)宣布，它正在进行一项临床试验，以测试基于自体ipsc的新疗法在治疗黄斑变性(一种高度恶化的干性年龄相关性黄斑变性)中的安全性。该试验是美国第一个使用患者体内的诱导多能干细胞(ipsc)替代组织的临床试验。

2019年9月，美国食品和药物管理局批准国际公共部门会计准则衍生的car-nk疗法用于临床试验。这种疗法是命运疗法的细胞疗法产品，其目标是多种肿瘤相关抗原。由ipsc制成的Car-nk可能成为一种通用疗法，其应用是ipsc与免疫细胞疗法相结合的一大突破。

免疫细胞疗法

2019年，以car-t为代表的免疫细胞治疗领域依然炙手可热，并出现了许多突破。伦敦大学学院开发了对cd19亲和力低的卡式T疗法，这种疗法不易过度激活人体内的免疫细胞，但能使T细胞更具攻击性。临床数据显示，与传统的car-t相比，catcar-t具有增强的细胞扩增性、较低的毒性和无严重的crs。

2019年9月，中国和美国许多机构的研究人员首次公开了针对癌细胞中表达的B细胞激活受体(baff-r)的A-car-t细胞，并在动物模型中根除了对cd19靶向治疗有抗性的人白血病细胞和淋巴瘤细胞。这种新疗法将在明年的临床试验中用于治疗接受cd19免疫疗法后癌症复发的患者，并可能用作一线car-t细胞免疫疗法。

在过去的两年中，实体瘤免疫细胞疗法的研究比例逐渐增加。2019年的统计数据显示，在活跃的临床前细胞疗法中，有242种是专门为实体瘤设计的，172种是针对血液肿瘤的，这表明细胞疗法正逐步将其目标转向实体瘤。在实体瘤方面，研究人员设计了一种用疫苗增强car-t实体瘤疗效的方法，可以显著增加抗肿瘤T细胞的数量，使这些细胞强力侵袭实体瘤。对小鼠的研究表明，car-t与“增强疫苗”联合使用可以完全消除动物体内60%的实体瘤，而car-t单独使用几乎没有抗癌效果。

Til疗法也是对抗实体瘤的一种新力量，今年取得了良好的进展。Iovance的til疗法lifileucil和ln-145在2019年asco年会上公布了临床数据，分别在治疗黑色素瘤和宫颈癌患者的临床试验中显示了优异的疗效。

在接受了多种治疗的转移性黑色素瘤患者中，利福卢齐达到了38%的客观缓解率和80%的疾病控制率。在宫颈癌患者的治疗中，Ln-145治疗达到了44%的缓解率和11%的完全缓解率，这被认为是fda批准的突破性治疗。该公司计划在2020年为lifileucil和ln-145提交生物制剂许可证申请(bla)。

干细胞疗法治疗艾滋病毒

2019年3月，通过干细胞移植，患者的白细胞被抗艾滋病病毒的白细胞所替代，随后患者体内的艾滋病病毒被清除。早在2009年，就有报道称，在骨髓移植后，一名白血病患者发现自己体内的艾滋病病毒被清除，这就是著名的“柏林病人”。这是英国第二个艾滋病毒阳性患者。由于霍奇金淋巴瘤的诊断，血液肿瘤在接受干细胞移植后得到缓解，并且发现艾滋病毒被清除。

与“柏林病人”的情况类似，移植的供体细胞也有ccr5突变。该病例表明，“柏林病人”不是孤立的病例，它给数百万艾滋病患者带来了希望。艾滋病毒的治疗方法可能很快就会出现，只需要移植带有ccr5突变携带细胞的移植物。

囊性纤维化药物

2019年10月，创新疗法Trikafta(Elexacaftor/Tezacaftor和ivacaftor)获得美国食品和药物管理局批准，可治疗90%的囊性纤维化患者。这种联合疗法被列入了《科学》杂志2019年的重大科学新闻“年度突破”候选名单。

囊肿性纤维化是一种罕见的缩短寿命的遗传性疾病，它可导致异常粘稠的粘液在患者肺部的器官中积聚，引起慢性肺部感染和进行性肺损伤，最终导致死亡。囊性纤维化长期以来被认为是一种没有特定药物的绝症。2012年，第一种治疗囊性纤维化的药物kalydeco上市，但只有约4%的患者受益。trikafta三联疗法的批准使囊性纤维化的治愈率达到90%，这标志着另一种绝症已被人类征服。

SIG凝集素-15抗体

SIG凝集素-15是继pd-1/pd-l1之后的另一种重免疫检查点分子。pd-1抗体的发现者之一陈列平教授对其进行了鉴定和开发，并成立了nextcure公司进行相关的产业转型。

2019年11月，siglec-15单克隆抗体nc318第一期临床试验结果更新:10例pd-1耐药的非小细胞肺癌患者中，nc318的orr为20%(2/10)，其中Cr 1例，pr 1例，安全。由于这个有利的结果，nextcure的股价上涨了248%。

siglec-15和pd-l1的表达是相互排斥的，这表明siglec-15抗体可能对pd-1/pd-l1抗体治疗无反应的患者有效，并能弥补pd-1/pd-l1治疗的不足。因此，制药业对nc318成为下一个pd-1寄予厚望。然而，nc318单一疗法的数据令人印象深刻，患者的耐受性也很好。结果免疫斑点抑制剂pd-1单克隆抗体的早期试验数据基本相似。

亨廷顿舞蹈病的“小分子胶”

2019年10月，复旦大学生命科学学院的卢伯苓与信息科学与技术学院光学科学与工程系的课题组和费课题组合作，开创了基于自噬结合化合物(attec)的药物研发新概念。通过基于化合物芯片和尖端光学方法的筛选，发现了特异性降低亨廷顿氏病致病蛋白的小分子化合物。研究小组称这种化合物为“小分子胶”，它可以直接瞄准目标，将自噬相关蛋白lc3和亨廷顿氏(Httt)蛋白牢固地粘附在一起，然后将Httt蛋白包裹在自噬体内进行降解。同时，“小分子胶”只针对突变的htt蛋白，不粘附野生型htt蛋白，因此安全可靠。

亨廷顿氏病的分子机制尚不十分清楚，且仍缺乏特异性治疗药物。这项技术创新为亨廷顿氏病的临床治疗带来了新的曙光。

人工系统在猪死亡数小时后恢复猪脑

2019年4月，耶鲁大学的科学家报告称，经过几个小时的死亡后，分离出的猪脑与脑干系统相连。该系统可以模拟正常体温(37℃)下的脉动血流，并向猪脑中注入含氧人工物质。灌注成功地恢复了脑组织中的循环，也导致了神经元结构的保存，包括海马细胞的保存。

令人惊讶的是，与大脑的联系也有助于恢复神经元的电活动和炎症反应。此外，神经元可以利用氧气和代谢葡萄糖。然而，灌注不能恢复意识或知觉等复杂的神经元功能，也不能发现整个大脑的活动和功能。然而，这项研究确实提高了人类对脑科学的认知，挑战了我们对死亡的意义及其与复杂脑功能关系的理解，并对相关研究提出了新的伦理要求。此外，本研究提出了一个重要的技术工具，为脑功能的恢复提供了技术可能性。